Supporto manageriale alla ricerca clinica sui tumori rari

Attività di Data Manager o Study Coordinator presso la UO di medicina di Continuità Assistenziale in Oncologia del Prof Biasco, all'Istituto di Ematologia e Oncologia “L. A. Seragnoli” - Policlinico S.Orsola-Malpighi.

Anche quest’anno, ho svolto la mia attività di Data Manager o Study Coordinator presso la UO di medicina di Continuità Assistenziale in Oncologia del Prof Biasco, all'Istituto di Ematologia e Oncologia “L. A. Seragnoli” - Policlinico S.Orsola-Malpighi. La mia attività ha riguardato gli studi clinici specifici per i tumori stromali gastrointestinali rari (GIST), per il GIST e il Sarcoma Study Group, sotto il coordinamento del tutor Prof.ssa Maria A. Pantaleo.

I tumori stromali gastrointestinali (GIST) rappresentano lo 0,2% di tutte le neoplasie del tratto gastrointestinale e la forma mesenchimale più comune del tubo digerente, istogeneticamente riconducibili alle cellule pacemaker intestinali, dette cellule interstiziali di Cajal. Le cellule del tratto gastrointestinale, in questi tumori, crescono e si moltiplicano in maniera incontrollata, a causa di un’alterazione del DNA che porta all'attivazione costante del recettore KIT (CD117), una tirosin-kinasi, responsabile dell'invio di segnali di crescita e di sopravvivenza che dalla membrana arrivano all'interno della cellula.

Dal punto di vista molecolare il 75% dei GIST presenta mutazioni attivanti appunto del proto-oncogene KIT (esoni 11, 8, 9, 13, 14 e 17), mentre il 5-10% dei casi presenta mutazioni attivanti di PDGFRA (esoni 18, 12, 14). Il restante 10% dei GIST non mostra mutazioni né a KIT né a PDGFRA e viene così definito GIST wild-type (WT). Tale sottogruppo risulta estremamente eterogeneo sotto il profilo biologico e clinico, per la presenza di ulteriori eventi molecolari.

La resezione chirurgica del tumore è il trattamento principale della malattia localizzata, ma non sempre è risolutiva o possibile. Il trattamento dei GIST avanzati o metastatici è principalmente medico, si avvale di farmaci inibitori tirosin chinasici orali (TKI) mirate allo «spegnimento» del recettore KIT, che ne bloccano l'attività e, di conseguenza, la proliferazione incontrollata delle cellule. 3 sono i farmaci ad oggi approvati per questa malattia: imatinib, sunitinib e regorafenib. Alla progressione di regorafenib non ci sono altri farmaci disponibili.

Nella pratica clinica l’analisi molecolare gioca un ruolo predittivo di risposta al trattamento. Permette, ad esempio, di identificare quei pazienti primariamente resistenti ad imatinib e sunitinib (mutazione D842V di PDGFRA) o che necessitano di un raddoppio del dosaggio di imatinib in caso di malattia avanzata (mutazione dell’esone 9 di KIT).

I paziente affetti da GIST appartenenti ai sottogruppi GIST WT possono non rispondere a queste terapie standard a causa dei molteplici eventi molecolari la cui forma tumorale di cui sono affetti può essere caratterizzata, ed un’alternativa per questi pazienti può essere entrare in uno degli studi clinici che sperimentano nuovi farmaci per i GIST o associazioni di farmaci tra le terapie preesistenti e quelli sperimentali.

Lo studio clinico, e di conseguenza la terapia oncologica sperimentale, è regolamentato da un assetto normativo complesso, specifico per ciascun protocollo di studio, devono seguire un preciso standard di qualità e devono essere condotte conformemente a quanto previsto alla normativa GCP (Good Clinical Practice, o Buona Pratica Clinica) che ne assicura la sicurezza e l'efficacia del nuovo farmaco nei confronti del paziente che partecipa allo studio (Dichiarazione di Helsinki).

Lo studio clinico è regolato dal Comitato Etico ed autorizzato dalla Direzione Sanitaria Ospedaliera. Una volta che lo studio ha ottenuto tutte le autorizzazioni necessarie può essere proposto al paziente al quale viene offerta la possibilità, se soddisfa determinate caratteristiche, di ricevere oltre alla terapia standard anche un farmaco o una associazione di farmaci che al di fuori del contesto della sperimentazione clinica non avrebbe la possibilità di fare.

Le figure professionali coinvolte nell'attivazione e conduzione di una sperimentazione clinica o all’interno di diversi percorsi di terapia sono diverse: infermieri, medici, tecnici sanitari, biologi, farmacisti, ecc.

In relazione ai rapporti con il Comitato Etico il mio ruolo è di affiancamento allo Sperimentatore Principale e lo staff medico:

• nella preparazione della documentazione necessaria per la sottomissione delle sperimentazioni al Comitato Etico per l’apertura di un nuovo Studio Clinico;
• una volta ottenuta l'approvazione, di continuare a tenere aggiornato il Comitato periodicamente riguardo all'andamento dello studio, comunicando le reazioni avverse serie legate al farmaco, la chiusura dell'arruolamento allo studio;
• alla chiusura dello studio clinico comunicare allo stesso Comitato Etico la chiusura della sperimentazione, completare e archiviare la documentazione dello studio e provvedere alla gestione del farmaco residuo.

In relazione ai rapporti con lo Sponsor dello Studio clinico Sperimentale e le Organizzazioni di Ricerca a contratto (CRO) il mio ruolo, sotto la supervisione del Promotore di studio e interagendo trasversalmente con tutti i membri del core team, è quello di provvedere a:

• supporto durante l’arruolamento del paziente, verificando il rispetto dei criteri di eleggibilità;
• raccolta dei dati dalla cartella clinica e registrazione nella CRF (Case Report Form) secondo i criteri di GCP. La raccolta e l’inserimento dei dati deve essere fatta contestualmente all’iter diagnostico-terapeutico del paziente - e solo quando non è possibile, in modo retrospettivo;
• aggiornamenti sullo stato dei pazienti e la notifica di eventuali eventi avversi gravi, attraverso il database clinico e il rispetto degli indicatori di qualità della diagnosi e del trattamento, monitorando la qualità degli interventi nella fase diagnostico-terapeutica e permettendo così, al core team, di agire tempestivamente su eventuali criticità a garanzia di un elevato standard qualitativo delle cure;
• espletamento delle procedure richieste per il protocollo, ad esempio la raccolta dei campioni biologici prelevati nelle visite periodiche dei pazienti e la loro manipolazione e, se necessario, l'invio al Laboratorio Centralizzato individuato dal Promotore o lo stoccaggio presso l'Unità Operativa per studi ancillari in cui si studiano eventuali fattori prognostici e predittivi che influenzano il decorso clinico della malattia;
• ottenimento delle forniture del farmaco sperimentale e il calcolo della contabilità al momento della fornitura al paziente e del suo reso al centro;
• ottemperamento di tutte le richieste studio-specifiche raccolte nei protocolli di sperimentazione;
• risoluzione delle discrepanze emerse durante la raccolta dei dati, mediando i rapporti con le case farmaceutiche, lo Sponsor, la CRO e lo sperimentatore, gestendo il monitoraggio centrale e periferico, attraverso il coordinamento coi Monitor durante le visite di monitoraggio nel centro.

Tutti i dati e l’analisi dei campioni biologici raccolti durante lo studio clinico, insieme a tutti quelli raccolti nei vari centri oncologici partecipanti allo studio, saranno utili a capire se la terapia in studio sia efficace e possa quindi essere utilizzata nella pratica clinica.

Gli studi clinici a cui sono stata da supporto, condotti dal gruppo GIST e Sarcoma Study Group sotto la supervisione e il coordinamento della Dott.ssa Maria A. Pantaleo, durante questo anno sono:

• uno studio multicentrico di “dose-finding” Ib, con imatinib in combinazione con l'orale fosfatidil-inositolo 3-chinasi (PI3K) inibitore BYL719, in pazienti con tumore stromale gastrointestinale (GIST) che hanno fallito una precedente terapia con imatinib e sunitinib;
• uno studio multicentrico, randomizzato, open-label, di fase 3, per valutare l'efficacia e la sicurezza di Aldoxorubicina rispetto ad altro farmaco a scelta dello sperimentatore, in soggetti con sarcomi metastatico, localmente avanzato, non resecabile o recidive o refrattari a chemioterapia adiuvante;
• uno studio multicentrico in aperto, protocollo di roll-over con nilotinib, per pazienti che hanno completato uno precedente studio Novartis con nilotinib sponsorizzato e giudicati dallo sperimentatore adatti a beneficiare della continuazione del trattamento con nilotinib;
• uno studio sui tumori stromali del tratto gastrointestinale (GIST) localizzati, completamente asportati che esprimono recettore Kit: uno studio clinico controllato, randomizzato, con terapia adiuvante con Imatinib mesylate (Glivec) versus nessuna ulteriore terapia dopo chirurgia radicale;
• uno studio di fase II sulla trabectedina in leiomiosarcomo retroperitoneale avanzato e liposarcoma ben differenziato;
• studio non-interventistico, multicentrico, prospettico per esaminare gli esiti terapeutici come valutati nella normale pratica clinica in pazienti con sarcoma dei tessuti molli in stadio avanzato, trattati con trabectedina in base al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto;
• uno studio osservazionale sui polimorfismi genici di pazienti affetti da tumori stromali gastrointestinali (GISTs) e del loro valore predittivo di attività clinica di inibitori tirosin kinasici;
• uno studio osservazionale che permetta l’analisi genomica nei tumori stromali gastrointestinali (GIST);
• uno studio osservazionale che permetta l’analisi genomica dei tumori solidi rari mediante tecnologie “highthroughput”;
• uno studio prospettico osservazionale sul DNA tumorale circolante nel plasma di pazienti affetti da Tumore Stromale Gastrointestinale alla ricerca determinazione e correlazione con lo stato di malattia valutato con tecniche convenzionali;
• uno studio prospettico dei virus tumore-associati nei tumori stromali gastrointestinali (GIST).

L’attività per questi studi non è ancora conclusa, in quanto questi studi sono ancora aperti e pertanto il mio supporto potrebbe continuare per l’anno prossimo in relazione alla conoscenza di queste studi clinici ed la storia clinica dei pazienti di studio coinvolti.