La maggioranza di casi di tumore del pancreas è rappresentata generalmente dall’adenocarcinoma duttale che è la variante istologica più comune fra le neoplasie maligne originate dalla ghiandola pancreatica. Questa malattia si caratterizza per la sua prognosi infausta indipendentemente dallo stadio d’esordio e rappresenta complessivamente la quarta causa di morte per cancro nei paesi occidentali. (1)
Nonostante i miglioramenti nella gestione clinica dei pazienti degli ultimi anni, fatti dall’introduzione di nuovi farmaci, dall’impiego di schemi composti da più agenti chemioterapici, dall’approccio multimodale alla malattia (chirurgia; chemioterapia; radioterapia), non abbiamo ancora assistito ad un consistente vantaggio in termini di sopravvivenza globale dei pazienti. (2-3)
Il cancro del pancreas è una malattia genetica. Il successivo accumularsi di mutazioni in oncogeni ed oncosoppressori porta allo sviluppo dell’adenocarcinoma e ne fa una fra le eteroplasie geneticamente più instabili, fortemente eterogenea e caratterizzata da una spiccata complessità. Solo recentemente si è appreso che il cancro del pancreas è composto da più compartimenti, come il pool di cellule non differenziate, dotate di caratteristiche staminali-simili (pancreatic cancer stem cells), e la componente desmoplastica caratterizzata da uno stroma fibroso che avvolge e ‘proteggere’ il tumore dall’arrivo dei farmaci chemioterapici. (4)
L’impiego di metodiche di second o next generation sequeencing (NGS) ha reso possibile l’identificazione delle più frequenti mutazioni somatiche, come le mutazioni puntiformi, le piccole inserzioni o delezioni, le alterazioni di copy number ed i riarrangiamenti cromosomici. (5)
Il sequenziamento del genoma, così come dell’esoma e del trascrittoma, sono diventati strumenti indispensabili nello studio delle neoplasie solide per identificare le mutazioni coinvolte nella cancerogenesi. L’applicazione di questa metodica nello studio del cancro del pancreas ha consentito di chiarire alcuni aspetti della biologia molecolare di questa malattia.
E’ stata identificata una grande quantità di mutazioni somatiche, per lo più inattivazioni di funzioni geniche, e fra queste è stato possibile selezionare quelle più frequentemente ascrivibili al cancro del pancreas, come le mutazioni a carico di KRAS, CDKN2A, TP53 e SMAD4 (driver mutations) (6-7)
Molte delle alterazioni riscontrate nell’adenocarcinoma sono state ritrovate allo stesso modo nelle lesioni precancerose (PanIn ed IPMN) confermando l’esistenza di un processo di evoluzione clonale guidato dal progressivo accumularsi di mutazioni. (8-9)
Tramite studi di comparazione di tessuto proveniente dal medesimo paziente ma ottenuto in fasi diverse di malattia (es. tessuto proveniente dal pezzo operatorio e dalla biopsia della metastasi - comparative lesion sequencing (10), si è riscontrato che molte delle alterazioni genetiche proprie degli stadi avanzati di malattia sono comuni a quelle riscontrate nelle fasi precoci. Questo indica l’esistenza di un clone di cellule cancerose dalle precise caratteristiche genetiche, responsabili del vantaggio proliferativo del clone stesso e riscontrabili sia nella malattia localizzata che in quella avanzata (driver mutations), a cui si sommano progressivamente mutazioni acquisite nelle fasi successive della malattia, nell’ambito della sua evoluzione clonale (progressor mutations). (11)
L’impiego della tecnologia di next generation sequencing nell’adenocarcinoma del pancreas è indispensabile per una migliore comprensione della biologia di questa malattia. Con la corretta interpretazione dell’enorme quota di informazioni così disponibile sulla genomica del cancro del pancreas abbiamo finalmente la possibilità di migliorare la prognosi di questa malattia, tramite l’identificazione di markers utili ad una diagnosi precoce ed alla selezione dei trattamenti.